InsR后信息转导

InsR与胰岛素结合，其β亚基酪氨酸激酶被激活，使特定部位酪氨酸残基磷酸化并促使InsR构象发生改变，从而激活胰岛素受体底物蛋白。目前已发现至少4种InsR底物（InsRS1/2/3/4）。其共同的结构特征是含有一段同源Src2（SH2）序列，底物分子通过SH2序列与InsR的自身磷酸化位点结合，促进InsRS发生酪氨酸磷酸化而激活InsRS蛋白，活化的InsRS蛋白在细胞内起着接头（adaptor）蛋白的作用，与细胞内多种下游信号蛋白发生作用，引发细胞内级联反应，介导胰岛素各种生理调节作用。其中磷脂酰肌醇-3激酶（PI3-K）与蛋白激酶B（苏氨酸/丝氨酸磷酸化酶，Akt或PKB）的活化对胰岛素刺激的葡萄糖转运有重要作用：PI3-K首先与InsRS结合，从而接近InsR并被锚定在细胞膜上，PI3-K被InsR磷酸化活化后，催化PI4或PI4,5'磷酸化为PI3,4和PI3,4,5磷酸盐（PIP3），PIP3与PKB和磷脂酰肌醇3,4,5磷酸盐依赖性激酶-1(PDK-1)结合，浆膜上PKB和PDK-1的同域化，使得PDK-1可以促进PKB苏氨酸308发生磷酸化，后者对细胞内葡萄糖运载体囊泡（主要是GLUT4）的易位有重要作用。GLUT4是葡萄糖转运蛋白家族的一种，主要在肌肉与脂肪组织中表达，基础状态下，GLUT4持续循环于细胞表面膜与细胞内池中，在胰岛素刺激下，GLUT4囊泡从细胞内池移动到细胞膜，然后与膜融合、将GLUT4分子固定在细胞膜上，从而发挥转运葡萄糖的作用。以上是胰岛素作用（主要指促进靶细胞摄取葡萄糖的作用）信号转导的基本途径，必须指出其中还有许多环节尚未完全阐明，而且胰岛素作用的信号转导并不是简单的直线途径，许多环节存在分支并相互交叉构成复杂的网络，互相之间存在非常精细的调节。

基因异常：基因异常可以导致InsR, InsRS及其它细胞内信号蛋白的结构与功能异常，从而导致胰岛素抵抗。这不难理解且已在临床及实验动物中得到证实。临床上偶见的A型、B型胰岛素抵抗综合症即因InsR基因突变所致；用靶基因剔除的方法分别剔除小鼠InsRS-1、InsRS-2、PI3-K基因，均可使受试小鼠发生不同程度的胰岛素抵抗或糖尿病，尤其是剔除InsRS-2基因的动物，不仅发生胰岛素抵抗，而且胰岛β细胞的功能亦受损。但在普通的2型糖尿病中基因异常的检出率很低，用侯选基因的方法仅在1%-5%的普通2型糖尿病中可发现InsR基因的突变；而InsRS基因突变的发生率相对较高（2-33%），但与非肥胖的正常人群无明显差别，因此这种突变并不能证明与胰岛素抵抗的发生有关。总之，无论用候选基因或基因组扫瞄的方法，在普通的2型糖尿病中尚未发现某一特定的基因突变与其胰岛素抵抗的发生有关。这一方面可能由于2型糖尿病是多个基因轻微异常综合作用的结果；另一方面在不同民族、不同种族间存在不同的易感基因。