肥胖导致胰岛素抵抗的分子基础：肥胖是胰岛素抵抗与2型糖尿病的重要发病因素。肥胖导致胰岛素抵抗的机理是多方面的，而胰岛素作用信号减弱是其重要原因：

1. 蛋白酪氨酸磷酸酯酶（PTPase）的活性增强：InsR.及胰岛素信号蛋白特定部位的酪氨酸残基的磷酸化在胰岛素作用信号转导的过程中起非常重要的作用。PTPase催化酪氨酸的脱磷酸反应，生理情况下，正常活性的PTPase能及时终止胰岛素信号下传、保持InsR对胰岛素的敏感性，病理情况下活性过高PTPase则不恰当地导致InsR与InsRS脱磷酸化而阻碍胰岛素作用信号下传，导致胰岛素抵抗。目前，在肥胖患者已发现至少3种PTPase活性升高：包括PTPase-1B、白细胞抗原相关磷酸酯酶（LAR）和Src同源磷酸酯酶。在剔除PTPase-1B基因的小鼠胰岛素的敏感性增强并不发生肥胖，因此PTPase活性增高可能是肥胖导致胰岛素抵抗的原因之一。

2.丝氨酸/苏氨酸激酶活性增强：InsR与InsRS不仅可在酪氨酸激酶的作用下发生酪氨酸残基的磷酸化，其分子上的丝氨酸与苏氨酸残基在丝氨酸/苏氨酸激酶的作用下亦可发生磷酸化，已经证明后者可以降低酪氨酸激酶的活性。肥胖患者丝氨酸/苏氨酸激酶活性增强。其原因可能有：（1）长期高浓度的胰岛素可通过胰岛素样生长因子-1受体激活细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶；(2)蛋白激酶C（PKC）途径活跃：PKC是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，肥胖者PKC活性增强的原因是多方面的，与高血糖及脂肪组织分泌的某些细胞因子（如肿瘤坏死因子）有关。

3. 游离脂肪酸（FFA）的作用：肥胖患者尤其是腹型肥胖者体内FFA的产生增加。而FFA与胰岛素抵抗及2型糖尿病的发生有关。FFA诱导的胰岛素抵抗过去认为是由于：过高的FFA被肝脏与肌肉摄取后通过底物的竞争性抑制作用使细胞内葡萄糖的氧化利用减弱所致（即所谓的糖-脂肪酸循环或Randle循环）：肝、肌肉细胞内FFA的代谢使得线粒体内乙酰CoA/CoA及NADH/NAD﹢的比例增加，导致丙酮酸脱氢酶活性下降，线粒体内枸橼酸盐浓度增加，抑制磷酸果糖激酶的活性导致细胞内6-磷酸葡萄糖的浓度与葡萄糖浓度增加，使细胞摄取葡萄糖减少。但最近有人对此提出异议。Shulman等的实验证明在高FFA的状态下5小时，即可使肌糖原的合成和全身葡萄糖的氧化下降50%，但在肌糖原合成下降之前，肌细胞内6-磷酸葡萄糖的浓度下降而并非上升。因此他们认为FFA导致胰岛素抵抗并不是通过底物的竞争性抑制作用。他们的实验发现FFA增高可激活细胞内某些蛋白激酶C的异型体（如PKCθ），后者可导致InsR与InsRS发生丝氨酸磷酸化而干扰其活性。他们的实验显示FFA升高后胰岛素刺激的与InsRS-1相关的PI3激酶的活性较对照组下降4倍，由此导致GLUT4的活性下降，胰岛素刺激的细胞摄取葡萄糖的作用减弱。