白血病是一种造血系统的恶性肿瘤，俗称“血癌”，其特点是某一类型的白血病细胞在骨髓或其他造血组织中异常增殖，可浸润全身各器官和组织，导致功能受损。我国白血病发病率约为3-4/10万人口，男性略高于女性。白血病分为多种类型，其侵袭性和致死性差异显著。一项新研究通过分析导致血细胞失控生长的基因损伤类型，揭示了某些白血病更具侵袭性的新线索。

美国霍华德休斯医学院的研究人员发现，这一发现可能帮助医生理解为何某些血癌可通过药物控制，而另一些则产生耐药性。研究结果于2006年4月17日发表在《PNAS》杂志上。研究聚焦于两种白血病：慢性粒细胞白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）。CML可通过药物伊马替尼（Gleevec）缓解，而ALL对伊马替尼反应不佳。

这两种疾病的共同特点是存在一种名为BCR-ABL的酶，其由基因突变导致。伊马替尼能特异性抑制该酶的活性。新研究揭示，一种名为Arf的基因突变可导致白血病对伊马替尼产生耐药性。Arf基因在ALL患者中常发生突变，而在CML中则罕见。

伊马替尼是一种靶向治疗药物，曾创造血癌治疗的神话，但每年约5%的复发率仍难以控制。其他研究已发现，对伊马替尼耐药的患者中，BCR-ABL酶发生继发性突变，改变了药物效果。目前，针对这些突变形式的BCR-ABL抑制剂正在进行临床试验。

CML由费城染色体（Philadelphia chromosome）变异引起，该突变源于9号和22号染色体的断裂与重接。在染色体交汇点，连接的DNA形成BCR-ABL基因，导致白细胞异常生长，引发白血病。这种染色体异常也出现在部分ALL患者中。不幸的是，伊马替尼对更具侵袭性的ALL效果有限。Sherr研究组希望探究其原因，并重新敏化肿瘤细胞对伊马替尼的反应。

通过小鼠实验，研究组发现白血病细胞压力反应系统的突变可导致肿瘤在伊马替尼存在下仍能生长。该突变使Arf基因功能丧失，而Arf通常抑制癌细胞生长。Arf基因突变在CML患者中未观察到，但在ALL患者中发生率超过30%。

研究人员发现，当Arf基因失活时，BCR-ABL使小鼠的ALL更具侵袭性。这些小鼠对高剂量伊马替尼治疗无反应，并死于白血病。尽管耐药性的生物学机制尚不完全清楚，但从耐药小鼠中分离的肿瘤细胞对伊马替尼仍敏感，提示小鼠体内存在某种信号系统使细胞产生耐药性。