德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了一项突破性研究，揭示T细胞可通过一种此前未知的、依赖CD64蛋白的途径杀伤急性髓系白血病（AML）细胞。该发现挑战了免疫学中关于T细胞识别肿瘤必须依赖主要组织相容性复合体（MHC）的传统认知，为理解免疫系统如何对抗癌症提供了全新视角。
意外观察：MHC缺失并未让AML细胞逃避免疫攻击
在经典免疫学模型中，T细胞通过其表面的T细胞受体（TCR）识别由MHC分子呈递的肿瘤抗原肽，从而启动杀伤。因此，研究团队最初假设，如果从AML细胞中去除MHC分子，这些细胞将对T细胞“隐形”。然而，实验结果显示，激活的T细胞依然能高效杀伤缺乏MHC的AML细胞，且这一现象在多种AML细胞系及原代患者样本（包括复发和高风险突变病例）中均得到验证。这一意外结果促使团队深入探究背后的机制。
“通过追踪一个简单的、无法解释的观察，我们挑战了关于T细胞如何识别和杀伤肿瘤细胞的基本假设。”研究通讯作者Cassian Yee博士表示，“探索非传统路径的自由是推动创新的动力，这一反直觉的发现就是例证，对克服白血病乃至其他癌症的免疫抵抗具有广泛意义。”
排除已知通路，CRISPR筛选锁定CD64
由于自然杀伤（NK）细胞可无需MHC即可杀伤靶细胞，团队首先怀疑NK相关通路是否参与其中。然而，失活多种已知NK细胞机制并未阻止T细胞的杀伤作用。同时，去除T细胞上的TCR后，其杀伤能力完全消失，表明该过程仍依赖TCR信号。为了寻找缺失的关键分子，研究人员进行了全基因组CRISPR筛选：他们基因修饰AML细胞，反复暴露于T细胞，并鉴定出能够存活的白血病细胞所携带的突变。筛选结果指向CD64——一种常见于早期髓系细胞的受体，以及干扰素-γ信号通路相关基因。进一步实验证实，敲除CD64使AML细胞对T细胞攻击产生抵抗，而将CD64导入原本抵抗的细胞则使其变得敏感。
新机制的意义与未来方向
综合实验表明，T细胞通过一种依赖CD64和活化TCR、但绕过传统MHC识别的新型途径杀伤AML细胞。这一发现可能解释为何AML对干细胞移植（一种免疫疗法）特别敏感，因为供体免疫细胞可通过该途径清除残留白血病细胞。研究团队目前正致力于阐明CD64如何与TCR信号机制相互作用，并探索该机制能否用于增强AML及其他癌症的T细胞疗法。该研究得到了美国国立卫生研究院、美国临床肿瘤学会征服癌症青年研究者奖、德克萨斯州癌症预防与研究所（CPRIT）及MD安德森战略研究计划（STRIDE）中T细胞治疗项目（ProTCT）的支持。
DOI: 10.1073/pnas.2601232123