一项发表于《自然·神经科学》的研究通过多组学分析，揭示了UBQLN2（ubiquilin 2）作为连接脂质失调和蛋白质稳态紊乱的分子枢纽，其扰动导致神经退行性病变。研究发现，UBQLN2介导了ILVBL和ALDH3A2的降解，这两种酶对线粒体脂质分解代谢至关重要，并与脂滴和神经元活力相关。ALS/FTD相关的UBQLN2突变和TDP-43蛋白病理会损害ILVBL和ALDH3A2的降解，导致代谢功能障碍和神经退行性病变。恢复UBQLN2-ILVBL/ALDH3A2轴可减轻神经元、类器官和小鼠中的神经退行性表型，确立了UBQLN2作为ALS/FTD及其他相关神经退行性疾病中代谢稳态的关键调节因子。

研究背景与意义

神经退行性疾病如肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）不仅表现出蛋白质稳态受损，还伴有脂质代谢失调。尽管存在不同的临床表现，ALS和FTD共享重叠的遗传病因和病理特征，统称为疾病谱。UBQLN2是一种泛素结合穿梭蛋白，与家族性和散发性ALS/FTD存在遗传关联。本研究旨在揭示UBQLN2如何将蛋白质毒性损伤与脂质代谢联系起来。

主要发现与机制

研究利用患者来源的iPSC分化神经元，发现ALS/FTD相关的UBQLN2突变导致蛋白质半衰期普遍延长，并在代谢应激下加剧蛋白质稳态紊乱。通过整合蛋白质组、转录组和脂质组数据，研究确定ILVBL和ALDH3A2是UBQLN2的关键客户蛋白，其降解受UBQLN2调控。UBQLN2功能丧失导致这两种酶积累，进而过度激活线粒体长链脂肪酸氧化，消耗胆固醇和脂滴，损害突触囊泡完整性和神经元存活。在UBQLN2突变小鼠模型和TDP-43蛋白病理的ALS患者神经元中，均观察到类似的脂质代谢紊乱。靶向敲低ILVBL或ALDH3A2，或补充胆固醇，能够显著改善这些神经退行性表型。

参考文献

(2026). UBQLN2 links proteotoxicity with lipid metabolism in neurodegeneration. Nature Neuroscience. DOI: 10.1038/s41593-026-02226-y

该研究通过整合动态SILAC蛋白质组学、转录组学和脂质组学分析，揭示了UBQLN2在ALS/FTD中连接蛋白质稳态与脂质代谢的关键作用。研究发现UBQLN2通过促进ILVBL和ALDH3A2的降解来维持脂质代谢稳态，其功能丧失会导致脂肪酸氧化过度激活、胆固醇耗竭和突触损伤。研究团队来自约翰霍普金斯大学等机构。