2024年10月14日，《自然·神经科学》发表了一项里程碑式研究，由西雅图阿尔茨海默病脑细胞图谱联盟（SEA-AD）构建了迄今为止最全面的AD多模态细胞图谱。研究整合单核RNA测序、单核ATAC测序、多组学和空间转录组学技术，对84位捐献者的颞中回进行分析，揭示了AD进展的两个不同阶段，并在单细胞分辨率上绘制了从认知正常到重度AD的细胞动态演变全景，为AD的细胞机制和治疗靶点提供了重要资源。...
本研究利用CUT&RUN技术，在成年小鼠皮层中发现MeCP2以不依赖DNA甲基化的方式特异性结合特定基因增强子（MeCP2结合热点），调控神经元功能基因的转录抑制。这一发现颠覆了传统认知，将MeCP2从全基因组甲基化阅读器重新定义为特定增强子的序列特异性调节因子，为理解Rett综合征的病理机制提供了新视角，并提示靶向这些增强子可能成为治疗策略。...
本研究结合定量质谱、冷冻电子断层扫描和单颗粒冷冻电镜，首次在分子和原子水平上揭示了阿尔茨海默病患者脑内细胞外囊泡相关tau蛋白纤维的结构和包装机制。研究发现，截短型tau纤维被选择性包装在内溶酶体来源的细胞外囊泡中，并通过特定的锚定机制被束缚在囊泡膜内侧。这一发现为理解tau蛋白的朊病毒样传播机制提供了关键基础，并为开发阻断tau传播的治疗策略和生物标志物开辟了新途径。...
本研究首次揭示小脑伯格曼胶质细胞在疼痛信息整合中的核心作用。伤害性刺激激活蓝斑释放去甲肾上腺素，引发伯格曼胶质细胞钙闪焰，进而抑制浦肯野细胞活动，导致深部小脑核团去抑制，最终调节疼痛行为。该发现将小脑从运动协调中心扩展为伤害性信息处理中心，并提出胶质-神经元疼痛调节新机制，为慢性疼痛治疗提供潜在靶点。...
本研究通过构建人源化MAPT基因敲入小鼠模型，模拟额颞叶痴呆早期阶段，发现仅tau蛋白过度磷酸化（伴随4R-tau比例增加）即可导致突触丢失和行为异常，无需形成纤维聚集或tau种子。该发现颠覆了传统观念，将毒性物种前移至可溶性过度磷酸化tau，为早期干预治疗提供了新靶点。...
本研究首次将自闭症风险基因PTEN突变与先天性脑积水直接关联，发现PTEN突变通过导致脑室周围Nkx2.1+神经祖细胞过度增殖，引起导水管狭窄和脉络丛增生，双重机制驱动脑室扩大和皮层网络功能障碍。小鼠模型显示，mTORC1抑制剂依维莫司可非手术地逆转病理，为脑积水治疗提供了新思路，并解释了脑室扩大与自闭症共存的遗传基础。...
本文综述了少突胶质细胞在阿尔茨海默病中的新角色，从被动旁观者转变为主动参与者。研究发现，少突胶质细胞经历疾病相关状态，参与免疫调节和应激反应，并与淀粉样蛋白和tau病理相互作用。APOE4通过损害胆固醇代谢影响髓鞘形成。髓鞘具有保护与易损的双重作用，年龄相关的髓鞘退化可能成为疾病早期事件。这些发现为阿尔茨海默病提供了新的治疗靶点和生物标志物，推动了对该疾病多细胞协作机制的理解。...
本研究揭示星形胶质细胞大麻素受体1（CB1R）在伏隔核壳部的高表达与慢性社会应激下的心理韧性相关。通过病毒介导过表达CB1R可产生抗焦虑效果并保护血脑屏障完整性，机制涉及抑制IL-6炎症反应和调节血管基因表达。运动与抗抑郁药的作用依赖于该受体。人类重度抑郁症患者伏隔核中CB1R阳性星形胶质细胞减少，提示其作为新治疗靶点的潜力。...
研究者使用基于转录激活因子样效应器的线粒体基因组编辑技术，在大鼠神经元中引入了复合物IV亚基的突变，结果表明神经元复合物IV缺陷足以引起一系列肌萎缩侧索硬化症样表型。...
本研究挑战了中缝背核5-HT神经元自身抑制的经典理论，揭示了由5-HT1A受体介导的循环抑制网络。该网络具有缓慢、随机、强易化性的5-HT释放特征，能够产生兴奋驱动的抑制和赢家通吃的非线性计算。在体实验表明，高频激活外侧缰核-中缝背核通路可瞬时破坏奖赏预期行为。这一发现重新定义了中缝核的局部计算功能，为理解5-HT系统在情绪和行为选择中的作用提供了新视角，并对抑郁症等疾病的机制研究具有启示意义。...
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