本研究通过基因组和空间转录组分析，揭示了MeCP2与非CG DNA甲基化（mCA）协同维持紧密相关神经元类型间转录组多样性的关键机制。研究发现，MeCP2通过结合mCA富集的增强子，抑制长基因（>100 kb）的异常转录，从而稳定神经元亚类特异的基因表达程序。不同神经元亚类对MeCP2缺失的易感性与其全局mCA水平相关，PV中间神经元因高mCA水平而最易受损。MeCP2缺失导致“重复调谐”基因表达上调，模糊了神经元类型间的转录组边界，为Rett综合征的神经功能障碍提供了新解释。...
一项发表于Nature Neuroscience的研究揭示了衰老神经元中RNA结合蛋白（特别是剪接体组分）普遍耗竭，剪接蛋白如TDP-43错误定位到细胞质，导致广泛的选择性剪接改变。衰老神经元形成慢性应激颗粒，HSP90α活性异常导致应激颗粒无法解离，最终使神经元对应激的韧性下降。该研究为理解衰老如何增加神经退行性疾病风险提供了新机制，并提出了潜在的治疗靶点。...
本研究发表于《自然·神经科学》，揭示了衰老过程中小胶质细胞适应不良活化通过CXCL10-CXCR3轴招募CD8+ T细胞，导致白质轴突变性的新机制。研究利用药理学和遗传学方法，结合单细胞和空间转录组学，证实了CD8+ T细胞在衰老白质中的致病作用，并提出了CXCR3拮抗剂等潜在治疗策略。该发现为理解衰老相关神经退行性疾病的免疫机制提供了新视角，具有重要的临床转化潜力。...
一项发表于Nature Neuroscience的研究发现，双食欲素受体拮抗剂Lemborexant在P301S/E4 tau蛋白病小鼠模型中，不仅能改善睡眠-觉醒障碍，还能通过减少cAMP/PKA信号通路活性，降低tau磷酸化、播种和扩散，并保护雄性小鼠免受脑萎缩和小胶质细胞增生。该效应独立于促睡眠作用，且具有性别二态性。研究为Lemborexant作为阿尔茨海默病等tau蛋白病的疾病修饰疗法提供了临床前证据，提示靶向食欲素系统可能成为治疗神经退行性疾病的新策略。...
本文介绍了一项发表于《自然·神经科学》的研究，该研究在小鼠中发现了一条脑脊液流动的替代途径：软脑膜动静脉重叠区（LMAs）。这些结构允许大分子从动脉周围间隙直接转移到静脉周围间隙，绕过脑实质和类淋巴系统，实现高效清除。该途径在淀粉样变性模型中功能正常，并在脑水肿时被激活。人类脑组织中也存在类似结构，提示其进化保守性。这一发现为理解脑蛋白清除障碍、开发大分子药物递送策略及治疗脑水肿提供了新视角。...
本研究通过亚细胞蛋白质组学和超分辨成像技术，首次系统揭示了阿尔茨海默病中髓鞘-轴突界面的分子易损性。研究发现淀粉样蛋白在结旁/近结旁通道内聚集，导致结旁区密度降低、异常髓鞘形成和轴突-胶质信号失调。这些发现为理解阿尔茨海默病白质功能障碍提供了新的结构基础，并提示结旁区蛋白可能成为早期诊断标志物和治疗靶点。...
一项发表于Nature Neuroscience的研究，通过多色荧光细胞命运图谱、单细胞转录组学、表观遗传学等方法，全面揭示了阿尔茨海默病小鼠模型中斑块相关小胶质细胞（PAM）与非斑块相关小胶质细胞（non-PAM）的空间、动态及功能关系。研究发现non-PAM是高度动态的小胶质细胞状态，在Aβ斑块沉积后向PAM转变，且CSF1信号可调节这一转变过程并改善淀粉样病理。该研究为靶向特定小胶质细胞状态治疗阿尔茨海默病提供了新思路。...
一项发表于Nature Neuroscience的研究首次在人类进行性核上性麻痹（PSP）脑组织及活体人脑切片培养中，提供了寡聚Tau蛋白跨突触传播的直接证据。研究发现PSP患者脑中寡聚Tau大量累积于突触对，与突触丢失相关，且星形胶质细胞对突触的吞噬作用增强。活体人脑切片实验证实外源性PSP来源的寡聚Tau可被突触后摄取并诱发星形胶质细胞反应。这些发现揭示了PSP中Tau病理扩散和突触损伤的细胞机制，提示靶向突触内寡聚Tau具有治疗潜力。...
一项发表于Nature Neuroscience的大规模多中心研究，分析了全球42个队列、12,048名参与者的Tau PET数据，首次系统量化了年龄、Aβ状态、APOE基因型和性别对Tau PET阳性率的影响。研究发现，认知未受损个体的Tau阳性率随年龄缓慢增长，而Aβ阳性的MCI和痴呆患者中阳性率随年龄下降；APOE ε4纯合子携带者在中年即出现Tau阳性，挑战了传统Aβ先于Tau的病理模型。该研究为临床解读Tau PET结果和优化临床试验设计提供了关键基准数据。...
2025年8月11日发表于《自然·神经科学》的一项研究开发了新型基因编码工具mitoDREADD-Gs，能够特异性增强线粒体功能。该工具通过靶向线粒体内部的Gs信号通路，激活PKA并磷酸化呼吸链复合物I的NDUFS4亚基，从而提升线粒体膜电位和耗氧率。在药物诱导及神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和额颞叶痴呆）小鼠模型中，单次激活mitoDREADD-Gs即可逆转认知障碍，并恢复海马长时程增强。该研究首次证明直接增强线粒体功能足以逆转已确立的认知缺陷，为神经退行性疾病治疗提供了全新策略。...
西班牙加泰罗尼亚生物工程研究所和四川大学华...
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